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转化医学在肺癌诊治中的应用

日期:2013/7/30    来自:中国研究型医院学会   作者:Admin
(朱珉)
进入二十一世纪以来,人类基因组计划的顺利完成、蛋白质组学、生物信息学的迅猛发展以及各种高科技检测手段的不断出现为生命科学研究带来新的广度和深度,同时也使临床研究在海量信息面前容易迷失方向,临床和基础研究之间的屏障日益增大。在肿瘤研究领域,全球几十年来千万亿美元的科研投入在得到数百万篇科研论文的同时,最近三十年癌症导致的死亡率没有发生根本性的变化[1]。因此,基础研究必须回答或解决临床问题才能使临床诊疗效果受益于其机制研究。在实验室里探寻基因和蛋白表达、建立宏观动物模型都是无法彻底洞悉人类生命奥秘、疾病发生和转归规律的。
1 转化医学研究背景及现状
近年来,为了促进基础和临床科研人员的交流与合作,顺应新形势下生命科学研究的发展趋势,转化医学(Translational Medicine)模式应运而生。转化医学致力于弥补基础研究与临床应用之间的鸿沟,其核心就是在从事基础科学的研究者和临床一线的医生之间建立起有效联系,尤为关注如何将基础研究成果向临床应用快速转化这一过程,用最直接的手段建立起最有效和最合适的疾病诊断、治疗和预防模式。
转化医学的意义及其价值已引起欧美国家的高度重视并催生战略行动。近年来各国争先恐后地组织人力、投入重金、整合资源,以期尽早占领制高点。哈佛、耶鲁、斯坦福等世界名校也都建立了转化医学中心或临床转化科学中心。美国国立卫生研究院于2006年设立了一项新的临床与转化科学研究基金(CTSA),旨在创造机会催化转化科学新学科的发展。国际出版界也先后创办了Journal of Translational Medicine、American Journal of Translational Research等转化医学的专业期刊。随着相应成果的逐步积累,国际上已连续举办了四次转化医学年会。国内有关转化医学的研究虽然起步较晚,但发展势头迅猛。不仅有国家863计划、自然科学基金等支持,私募基金如李嘉诚基金会也投入大笔资金进行转化医学的相应研究。
转化医学是基因组和生物信息学的产物,而最先取得令人鼓舞成果的恰恰来自于基因微阵列(CGH、SNP等)技术在单基因疾病诊断和预防上的成功运用。 如遗传性耳聋、儿童自闭症均可通过基因谱筛查做到早期诊断、早期干预,为优生优育和疾病的治疗提供了有利条件。随着转化医学模式研究的深入,对人类健康威胁最大的多基因疾病诸如心血管疾病、恶性肿瘤、老年神经退行性病、糖尿病和慢性肝病等,逐渐成为转化医学研究中新的热点。
2 肺癌的影像学诊断技术与转化医学
一百年前肺癌极其少见,而如今已成为世界范围内最常见的肿瘤死亡原因。预计21世纪中叶,国内肺癌的年死亡数将达百万。肺癌发病时间短,转移快,预后不理想,总的五年生存率仅为15%,如能早期诊断则可以明显提高生存率。本世纪初肺癌普查由原有的X线摄片发展为低剂量CT,降低了普查人群的死亡率。近年来正电子发射计算机体层摄影/CT(PET/CT)技术也已用于肺癌诊断及临床TNM分期,其敏感性和特异性均较CT高,可避免20%不必要的剖胸手术,但假阳性和假阴性仍然存在[2]。现代计算机技术的飞速发展使得CT空间分辨率已进入微米时代。目前工业CT的空间分辨率己达到10μm,相应级别的医学显微CT也已经开发,但因为视野较小仅用于动物活体药理学试验。如能进一步扩大观察视野并结合CT切片染色技术,很可能达到或趋近临床病理诊断的要求。随着肺癌蛋白质组学研究的日益深入,其癌细胞表面特异性受体在诊断中的价值受到了重视。融合分子靶向技术和微米成像技术将达到功能成像和解剖成像的完美结合。为摆脱主观因素对影像学资料的读取偏差,基于人工智能理念的人工神经网络肺癌影像数据库也正在建立之中[3]。
可以看出,以上先进的成像技术以及概念的顺利实施必须运用转化医学思维,在整合多学科的基础上,把交叉及边缘优势发挥出来,形成B2B(Bench to Bedside)的最佳运作模式。
3 在转化医学模式中寻找肺癌生物标志物
寻找肺癌发生发展的生物标志物,从而为肺癌的早期诊断及预后判断提供依据一直是临床工作者努力的方向。除了传统的非小细胞癌(NSCLC)血清学标志物癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19 (CYFRA21-1)、组织多肽抗原(TPA)以及小细胞癌标志物神经元特异性烯醇酶(NSE)和胃泌素释放肽前体(ProGRP)外,近来利用高通量激光解析飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)及高效液相色谱质谱联用技术(LC-MS/MS)筛选出一系列诸如载脂蛋白A1( APOA1,下调)、 血浆激肽释放酶(KLKB1)、结合珠蛋白-2(HP-2)、血清淀粉样蛋白A(SAA)等潜在的新的肺癌标志物[4-5],朝着进一步提高肺癌诊断的特异性和敏感性目标迈进。除了常规的血清、痰液、胸水等载体外,最近科研者利用呼出气体冷凝物(EBC)标本进行基因表达分析,大大简化了诊断疗程。如果能尽快规范标本收集标准,并将其附加在肺功能检查中,定会对肺癌生物标志物的筛查中发挥巨大的作用[6]。同样以患者的呼出气体为研究对象,受仿生学启发而研制的电子鼻是一种高分子感应器组成的矩阵,对于特殊化合物有着及其灵敏的检出率。目前主要在海关、食品、以及特殊行业中应用,美国国际空间站中也配备有电子鼻用于危险气体的实时检测。由于晶片技术以及模式识别技术的进步,特别是近年来蛋白质组学的深入研究,使得电子鼻在医学领域特别是癌症的诊断上可能发挥出潜在的优势[7]。
既然工程学、计算机学以及生物学专家为临床医学创造了良好的实践条件,我们就应该尽快搭建多学科交叉的开放式研究平台,实施转化医学策略。同时,在转化医学模式的框架下,把临床实践的信息反馈给基础研究人员,在双向通道即B2B中最终为患者谋取最大利益。
4 转化医学加速肺癌的分子靶向研发
超过80%的NSCLC患者在根治性手术后的5年内复发转移,延误诊断和治疗效果差是临床医生所面临的严峻问题。由于遗传背景的差异、肿瘤的异质性及耐药性,肺癌的化学疗法一直存在毁誉参半的现实。常规化疗药物因不能分辨肿瘤细胞和正常细胞,加上其治疗窗与中毒甚至致死量之间的窗口很小,极大地限制了它们的临床应用。随着蛋白质组学和药物基因组学的兴起,分子靶向治疗逐渐成为肺癌综合治疗中重要的一环。广义的分子靶向治疗是以个体基因组特异性为导向,根据患者的肿瘤分期、肿瘤的异质性、药物基因组学信息精心设计分子靶点和制定优化治疗方案,做到真正意义上的综合性、个体化治疗。目前的分子靶向药物主要为单克隆抗体如抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体西妥昔单抗、血管内皮生长因子受体(VEGFR)抗体贝伐单抗以及小分子化合物EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼等[8]。在2008年第44届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的一项关于西妥昔单抗联合化疗治疗晚期NSCLC的临床研究中,1125例初治的ⅢB、Ⅳ期NSCLC患者被随机分为传统化疗组和西妥昔单抗联合化疗组,结果联合组的中位总生存期达到11.3个月,优于传统组的10.1个月[9]。
值得注意的是,该研究选择的患者为EGFR表达阳性者,这是肺癌研究中第一项使用肿瘤标志物作为患者筛选必要条件的临床试验,真正符合了靶向药物需要针对靶向人群的原理。通过基因组学和蛋白质组学技术,我们完全可以获得比以往更多更精确的与癌症有关的分子通路知识,新的分子靶点将不断涌现,从而有利于我们更加合理地设计新型抗癌药物。国际上一些敏锐的医药公司已捕捉到这一新动向,加紧投入分子靶向抗肿瘤药物的研发。但同时我们也应该看到新药研发过程极其复杂,从实验室到上市要经历漫长过程,迫切需要新的药物研发商业模式。具有转化医学思维的特定研究者能够起到桥梁作用并加快这一进程。他们不仅够解读药物作用机制,还能运用并解释基因组学、蛋白质组学信息和所涉及表型的相关新生物标记物,运用生物信息学知识收集并整合药物反应的临床前和临床资料。
5 小结
临床问题的解决已经不能由单一的专业人员来完成,把实验室发现的有意义结果转化为能提供临床实际应用的手段, 需要有强大的、稳定的多学科交叉的研究设施和平台。加强转化医学领域的培训,培养新一代具有转化医学理念和能力的专业人才可能是未来新型复合型人才的趋势,也必将在肺癌的诊治中占领先机。
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